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Jun 11, 2024

Entrenamiento con ejercicios aeróbicos y microbioma intestinal

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 11228 (2023) Cita este artículo 3330 Accesos 1 Citas 10 Detalles de Altmetric Metrics La actividad física es fundamental en el control del peso, mejora

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 11228 (2023) Citar este artículo

3330 Accesos

1 Citas

10 altmétrico

Detalles de métricas

La actividad física es esencial para controlar el peso, mejora la salud general y mitiga los marcadores de riesgo relacionados con la obesidad. Además de inducir cambios en el metabolismo sistémico, el ejercicio habitual puede mejorar la diversidad microbiana del intestino y aumentar la abundancia de taxones beneficiosos de forma correlacionada. Dado que faltan estudios ómicos integradores sobre el ejercicio y las poblaciones con sobrepeso, estudiamos los metabolomas y la microbiota intestinal asociados con el ejercicio programado en individuos obesos. Medimos los metabolitos séricos y fecales de 17 mujeres adultas con sobrepeso durante un programa de ejercicios de resistencia de 6 semanas. Además, integramos los metabolitos que responden al ejercicio con variaciones en el microbioma intestinal y los parámetros cardiorrespiratorios. Encontramos una clara correlación con varios metabolitos séricos y fecales, y vías metabólicas, durante el período de ejercicio en comparación con el período de control, lo que indica un aumento de la oxidación de lípidos y el estrés oxidativo. Especialmente, el ejercicio provocó un aumento concurrente en los niveles de restos de lisofosfatidilcolina sérica y glicerofosfocolina fecal. Esta firma se asoció con varias vías de metagenomas microbianos y la abundancia de Akkermansia. El estudio demuestra que, en ausencia de cambios en la composición corporal, el ejercicio aeróbico puede inducir cambios metabólicos que proporcionan sustratos para la microbiota intestinal beneficiosa en personas con sobrepeso.

La actividad física en sus diversas formas es fundamental en el control del peso. El ejercicio habitual puede mejorar la salud general y mitigar los marcadores de riesgo relacionados con la obesidad, como la resistencia a la insulina, la inflamación y la dislipidemia1. Incluso en ausencia de la correspondiente pérdida de peso, la actividad física puede reducir el riesgo de enfermedades y mejorar la condición física general2. Las alteraciones en el equilibrio energético y el metabolismo sistémico que se producen en respuesta al ejercicio agudo están bien caracterizadas y documentadas3, 4. Sin embargo, dentro del ámbito de la salud pública y la medicina deportiva, la actividad física a largo plazo y el estilo de vida activo suelen ser de gran interés, y sus efectos sobre el bienestar y los factores de riesgo necesitan más aclaración1, 5. Los entornos experimentales bien realizados pueden dilucidar los mecanismos fisiológicos detrás de los beneficios para la salud inducidos por el ejercicio, pero se necesitan más estudios6.

Una sesión aguda de ejercicio no solo afecta el metabolismo sistémico sino que también puede inducir cambios transitorios en la composición y el metabolismo del microbioma intestinal7. Más importante aún, el aumento de la actividad física habitual puede traducirse en una mayor diversidad microbiana y aprovechar taxones beneficiosos para la salud. En consecuencia, una mejor aptitud cardiorrespiratoria a menudo se asocia con una mayor diversidad microbiana y también con la abundancia de ciertos taxones microbianos que responden al ejercicio8,9,10. El microbioma intestinal contribuye a la salud y la enfermedad mediante la producción de compuestos bioactivos como ácidos grasos de cadena corta, óxido de trimetilamina y derivados de aminoácidos11. Estos microbios también utilizan muchos compuestos endógenos como ácidos biliares, aminoácidos y lactato11. Estudios recientes en ratones también indicaron vías específicas a través de las cuales los metabolitos derivados del microbioma afectan la motivación para hacer ejercicio12.

La metabolómica no dirigida, a veces también denominada metabolómica global13 o huella metabólica14, tiene como objetivo caracterizar grandes proporciones de compuestos o metabolitos de bajo peso molecular en una matriz de muestra sin hipótesis. Como lo demuestra el creciente número de estudios y nuevas iniciativas científicas13, 15, 16, este enfoque es un método poderoso para explorar los efectos de la actividad física en un sistema biológico. El metaboloma de una matriz biológica determinada es la función de sus genes, transcripciones, proteínas y perturbaciones externas; sin embargo, el impacto del microbioma a menudo se pasa por alto en los estudios de metabolómica. Esto es particularmente cierto en el caso del metaboloma fecal, que representa fielmente las funciones de nuestro microbioma intestinal17. Los estudios que utilizan métodos metabolómicos de alta cobertura y alta sensibilidad en la ciencia del ejercicio son bastante escasos13, 15, 16 y, hasta donde sabemos, no existen estudios multiómicos experimentales en personas con sobrepeso.

Anteriormente hemos demostrado que las mujeres sedentarias con sobrepeso mejoraron su aptitud cardiorrespiratoria después de seis semanas de ejercicio de resistencia, al tiempo que presentaban cambios en el metagenoma intestinal y la composición microbiana18. Un efecto particularmente prometedor del ejercicio fue el aumento del género bacteriano Akkermansia. Se ha demostrado que el único miembro de este género, A. muciniphila, reduce la obesidad y la resistencia a la insulina, por ejemplo19. Sin embargo, no encontramos cambios importantes en el metabolismo sistémico en respuesta al ejercicio según lo evaluado por variables clínicas estándar y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) para metabolitos plasmáticos específicos y subclases de lipoproteínas18. Para ampliar la comprensión de los metabolitos que responden al ejercicio, en este estudio utilizamos una técnica de espectrometría de masas de alta resolución con cromatografía líquida (UPLC-HRMS) para caracterizar los metabolomas en las muestras fecales y de suero antes mencionadas. Para comprender la interacción del metabolismo sistémico y microbiano y sus efectos sobre la capacidad de respuesta al ejercicio, integramos los cambios metabólicos con el microbioma intestinal y los parámetros cardiorrespiratorios, así como otras variables bioquímicas.

Los participantes se inscribieron en un período de control de seis semanas y un período de ejercicio posterior de seis semanas con sesiones de entrenamiento semanales (Fig. 1). La composición corporal y la aptitud cardiovascular se evaluaron en tres momentos, es decir, antes del período de control (pre), después del período de control (post1) y después del período de ejercicio (post2). Se recolectaron muestras de sangre y heces en cada momento, y se recolectó una muestra fecal adicional en la semana 4 del período de ejercicio (mitad). Utilizamos una técnica de espectrometría de masas de alta resolución20 para caracterizar los metabolitos en las muestras de suero y heces de más de tres puntos temporales. Además, utilizando análisis correlativos y un algoritmo de red, integramos los cambios metabólicos con taxones microbianos intestinales, funciones metagenómicas y variables antropométricas para evaluar las asociaciones entre el metabolismo sistémico y microbiano.

Diseño del estudio, participantes, muestras recolectadas y análisis. Creado con Biorender.com.

Los principales resultados del programa de ejercicios de resistencia de 6 semanas se han descrito en detalle anteriormente18. En resumen, la aptitud cardiorrespiratoria de los participantes aumentó, como lo demuestra el aumento de la potencia y el consumo máximo de oxígeno. La masa grasa androide disminuyó y el diámetro del músculo vasto lateral aumentó. Los fosfolípidos y el colesterol en partículas grandes de lipoproteínas de muy baja densidad (L-VLDL) disminuyeron en el plasma y la actividad de la proteína de adhesión vascular-1 (VAP-1) disminuyó en el suero. Las abundancias del filo microbiano intestinal Pseudomonadota (antiguamente Proteobacteria) y del género Akkermansia disminuyeron y aumentaron, respectivamente, mientras que varios genes metabólicos de la microbiota intestinal se regularon negativamente en respuesta al ejercicio18. Además, se determinó la ingesta de nutrientes y alimentos que se sabe que afectan la composición y las funciones de la microbiota intestinal (es decir, carbohidratos, fibra, pan, otros productos de cereales, verduras, frutas, bayas, carne, pescado, productos lácteos fermentados y quesos). evaluado mediante un registro alimentario de 3 días. Aparte de un ligero aumento en la proporción de energía procedente del almidón, no se observaron cambios en los factores dietéticos.

Identificamos 124 metabolitos en suero. Calculamos los cambios en veces para cada metabolito durante los períodos de control y ejercicio y realizamos un análisis multivariado utilizando el análisis discriminante de mínimos cuadrados parcial ortogonal (OPLS-DA) en Metaboanalyst. Los detalles de cada metabolito sérico, incluida la información de identificación y los resultados del análisis multivariado, se enumeran en la Tabla complementaria S1. En OPLS-DA, el 13,2% de la variación en los datos se explicó por el componente ortogonal, es decir, la variación interpersonal (Fig. 2a). Se seleccionaron sesenta y dos metabolitos de interés utilizando los umbrales de p(corr)[1] < − 0,2 o > 0,2 o valor VIP > 1,0. La validación cruzada presentó valores de R2 = 0,975 y Q2 = 0,637, y la robustez de este modelo se midió mediante pruebas de 100 permutaciones con p < 0,01. Dentro de las rutas metabólicas, evaluadas mediante el análisis de enriquecimiento en Metaboanalyst, el metabolismo de la cafeína, la degradación de la lisina, la glucólisis, el metabolismo del piruvato y el metabolismo del propanoato se enriquecieron significativamente, pero solo el metabolismo de la cafeína permaneció estadísticamente significativo después de la corrección de múltiples pruebas (Fig. 2b). Las firmas de la enfermedad también se evaluaron mediante el análisis de enriquecimiento. Curiosamente, los metabolitos afectados por el ejercicio se enriquecieron debido a alteraciones en el lactato, la alanina y las purinas, y la firma del asma se encontró enriquecida debido a alteraciones en las xantinas derivadas del café. Sin embargo, las firmas de la enfermedad no fueron significativas después de la corrección para pruebas múltiples (Figura complementaria S4).

Análisis multivariado del metaboloma de las muestras de suero. (a) Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales (OPLS-DA) de las muestras de suero (n = 17), con los cambios durante el período de control (0) y el período de ejercicio (1). El modelo fue validado con pruebas de permutación (cien permutaciones p < 0,01) y validación cruzada (R2Y = 0,975 y Q2 = 0,637). (b) Vías metabólicas de KEGG en el análisis de enriquecimiento de muestras de suero en MetaboAnalyst. Sólo el metabolismo de la cafeína alcanzó importancia después de la corrección de múltiples pruebas.

Se encontró que doce metabolitos variaron durante el estudio, con una proporción notable de fosfatidilcolinas (PC), principalmente lisofosfatidilcolinas (lysoPC), que aumentaron solo durante el período de ejercicio (Tabla 1). Se encontró que la adenosina y la cafeína disminuyeron a la mitad, mientras que el ácido docosahexaenoico 22:6 (DHA), fenilalanilisoleucina, lisoPC(17:0), lisoPC(15:0), lisoPC(16:0), lisoPC(16:1) , lisoPC(18:0), PC(18:0_20:4), N6,N6,N6-trimetillisina (TML) y taurina aumentaron durante el período de ejercicio. Durante el período de control, el DHA y el TML disminuyeron y la cafeína aumentó. No se observaron cambios en la ingesta de café ni durante el período de control ni durante el de ejercicio (valores de p 0,2 y 0,9, respectivamente, de la prueba t de medidas repetidas).

Identificamos 154 metabolitos en las muestras fecales y realizamos análisis multivariados como para las muestras de suero. También se detectaron cincuenta y un metabolitos de estos en suero compuesto principalmente de aminoácidos (18) y purinas (5). Los detalles de cada metabolito fecal se enumeran en la Tabla complementaria S2. En OPLS-DA, el 22,3% de la variación en los datos fue explicada por el componente ortogonal (Fig. 3a). Se seleccionaron sesenta metabolitos de interés utilizando los umbrales p(corr)[1] < − 0,2 o > 0,2 o valores VIP > 1,0, y el modelo se reevaluó utilizando solo estos metabolitos. La validación cruzada para el modelo reducido presentó valores de R2 = 0,918 y Q2 = 0,497, y la robustez de este modelo se midió mediante pruebas de 100 permutaciones con p < 0,01. Las vías más enriquecidas en los metabolomas fecales fueron las vías metabólicas de glicerofosfolípidos, éter-lípidos y taurina (Fig. 3b). Ninguna vía permaneció significativa después de la corrección de múltiples pruebas. En las firmas de enfermedades, no se encontraron enriquecimientos significativos (Figura complementaria S4).

Análisis multivariado del metaboloma de las muestras fecales. (a) Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales (OPLS-DA) de las muestras fecales (n = 14), con los cambios durante el período de control (0) y el período de ejercicio (1). El modelo fue validado con pruebas de permutación (cien permutaciones p < 0,01) y validación cruzada (R2Y = 0,918 y Q2 = 0,497). (b) Vías metabólicas de KEGG en el análisis de enriquecimiento de muestras fecales en MetaboAnalyst. Ninguna vía metabólica alcanzó importancia después de la corrección de múltiples pruebas.

En el análisis univariado, encontramos que once metabolitos fecales se alteraron durante el estudio (Tabla 2); sin embargo, los valores de p para las muestras fecales no se corrigieron para pruebas múltiples. La glicerofosfocolina, la prolina betaína, la histidinilprolina y la inosina aumentaron durante el período de ejercicio. La gamma-glutamiltirosina, la gamma-glutamileucina y el ácido alfa-linolénico aumentaron, mientras que la metilxantina y la prolina betaína disminuyeron durante el período de control. Además, TML, ácido 4-hidroxiciclohexil-carboxílico y ácido 3-fenilláctico aumentaron hacia la mitad del tiempo y disminuyeron posteriormente, sin cambios observables durante el período de control.

Combinamos las muestras de los puntos temporales post1 y post2, medimos las correlaciones de Spearman entre los metabolitos significativamente alterados y otras variables y construimos una red de asociaciones significativas. Luego reducimos la red utilizando el algoritmo de Girvan-Newman, que es un método jerárquico para el descubrimiento de comunidades en sistemas complejos. Los compuestos con un origen similar y variables funcionales relacionadas tendieron a agruparse, lo que respalda la validez del análisis utilizado en este contexto. Los lisofosfolípidos séricos, junto con la taurina, tuvieron una correlación cruzada destacada y se asociaron positivamente con el filo Verrucomicrobiota (que representa el género Akkermansia). Se asociaron inversamente con funciones microbianas que involucran el metabolismo de nutrientes y coenzimas (Fig. 4). La PC sérica (18:0_20:4) se asoció inversamente con las mismas vías y actividad inflamatoria de VAP-1 (aminooxidasa sensible a semicarbazida, SSAO). La cafeína sérica se asoció positivamente con el IMC e inversamente con la eficiencia bruta y el consumo máximo de oxígeno. La prolina betaína fecal se asoció positivamente con la taurina sérica e inversamente con varias funciones microbianas y los aminoácidos gamma-glutamil fecales. La metilxantina fecal, un producto de desmetilación de las dimetilxantinas derivadas del café, se correlacionó positivamente con la histidinilprolina y el filo Pseudomonadota, e inversamente con la lisoPC sérica (16:0). Los lípidos en VLDL grandes se asociaron positivamente con el filo Pseudomonadota y las vías metabólicas microbianas en el metagenoma que involucran carbohidratos y lípidos, lo que sugiere una conexión entre el microbioma intestinal y el metabolismo de los lípidos. Un análisis de biclustering21 de las asociaciones corroboró los vínculos entre los fosfolípidos y el metabolismo microbiano (Figura complementaria S1).

Red de correlación entre metabolitos séricos (óvalo rojo [S]), metabolitos fecales (óvalo beige [F]), taxones microbianos intestinales (rombo verde), funciones microbianas intestinales (rectángulo blanco), marcadores bioquímicos (rectángulo verde) y variables funcionales (rectángulo gris). rectángulo). El contorno del nodo rojo indica un aumento significativo, el contorno azul indica una disminución significativa y el contorno morado indica fluctuación durante el período de ejercicio. La línea continua indica una correlación positiva significativa (Spearman p < 0,1 después de la corrección de FDR), la línea discontinua indica una correlación negativa significativa. Cuanto más oscuros son los bordes, más pequeños son los valores p. Figura construida con Cytoscape 3.

Utilizamos la misma iteración del algoritmo de red para buscar comunidades dentro de todos los metabolitos de interés, taxones microbianos intestinales y funciones metabólicas (Figura complementaria S2). La glicerofosfocolina sérica y las PC formaron una comunidad y se asociaron inversamente con la metilxantina fecal, el género Parabacteroides y la familia Porphyromonadaceae. Se asociaron positivamente con el género Akkermansia, la familia Ruminococcaceae y la familia Christensenellaceae. La leucina fecal, la fenilalanina, la lisina y la histidinilprolina se agruparon con varios otros dipéptidos y derivados de aminoácidos y se correlacionaron inversamente con Methanobrevibacter. Los metabolitos con orígenes similares tendieron a formar grupos: las PC fecales formaron una comunidad con el catión colina y la glicerofosfocolina, los metabolitos séricos de la cafeína y los compuestos derivados del café formaron una comunidad, y la adenosina sérica se asoció inversamente con la base purina xantina.

Observamos alteraciones en varias vías metabólicas y metabolitos séricos en mujeres sanas con sobrepeso durante un programa de entrenamiento de resistencia. Varios fosfolípidos séricos, principalmente lisoPC, aumentaron durante el período de ejercicio y covariaron con varias vías metabólicas en el metagenoma intestinal. Esto coincidió con un aumento del género bacteriano Akkermansia. Los análisis del metaboloma fecal sugirieron alteraciones en el metabolismo de los glicerofosfolípidos durante el período de ejercicio y alteraciones en el metabolismo de los aminoácidos a lo largo del estudio.

Los lisofosfolípidos pueden generarse a partir de glicerofosfolípidos intactos mediante la fosfolipasa A1 y A2 y especies reactivas de oxígeno, que son marcadores de un mayor estado inflamatorio22. La lisoPC plasmática es generada adicionalmente por la lecitina colesterol aciltransferasa, que cataliza la transacilación de ácidos grasos de la PC de membrana para liberar colesterol en partículas de lipoproteínas23. Secretado principalmente por el hígado, el lisoPC es el lisofosfolípido más abundante en el organismo y debido a sus efectos inflamatorios y su contribución a la alteración de la señalización de la insulina es de particular interés dentro del lipidoma22, 24. Acciones proinflamatorias como la expresión de moléculas de adhesión, La liberación de factores quimiotácticos y la mejora de la producción de especies reactivas de oxígeno se han atribuido a lisoPC saturadas y monoinsaturadas como lysoPC16:0 y lysoPC18:123. Por el contrario, las especies de lysoPC poliinsaturadas, como lysoPC (22:6), albergan propiedades antiinflamatorias, neutralizando el efecto inflamatorio inducido por lysoPC saturado23, 25. Los restos de PC que contienen cadenas de acilo impares C15 y C17, que son menos abundantes en humanos tejidos26, podría indicar el origen microbiano de los ácidos grasos o la disponibilidad alterada de propionil-CoA27.

En nuestro estudio, la actividad enzimática del miembro de la familia SSAO, VAP-1, disminuyó a medida que las especies de lysoPC aumentaron simultáneamente. La actividad también se correlacionó inversamente con el fosfolípido sérico intacto PC (18:0_20:4), una fuente de restos estearilo y eicosatetranoilo. LysoPC ha sido identificado como un activador de la SSAO28 del pulmón humano, un miembro ligeramente diferente de la familia de proteínas; sin embargo, las PC no se han relacionado con la homeostasis de la aminooxidasa29 de tipo VAP-1, al menos hasta ahora. Tanto los eicosanoides como la VAP-1 están implicados en procesos inflamatorios y cardiovasculares29,30,31 por lo que es posible una interacción. Teniendo en cuenta la disminución simultánea de los fosfolípidos en VLDL18, es posible que el aumento de la actividad física mejore la oxidación de los lípidos y la degradación de los fosfolípidos en las lipoproteínas, lo que tiene implicaciones para la salud cardiovascular.

Se descubrió que el género microbiano intestinal Akkermansia aumenta durante la intervención18 y en este estudio informamos que covaría con las PC séricas (Fig. 4). La especie A. muciniphila es el representante mejor caracterizado del filo Verrucomicrobiota en el intestino humano y ha despertado interés por sus posibles beneficios para la salud, que incluyen, entre otros, una mejor oxidación de lípidos y respuestas inmunes adaptativas en el intestino32, 33. El género es un importante degradador de la capa mucosa intestinal y, aunque es importante para la función intestinal, también puede promover cambios patológicos en ciertas condiciones34. Aunque las PC sirven como sustratos para varios microbios intestinales, su degradación o producción no se ha relacionado con Akkermansia per se en ninguna publicación anterior. Sin embargo, Gao et al. observaron que la suplementación con glicerofosfatidilcolina poliinsaturada podría ayudar a la población de Akkermansia durante la disbiosis inducida por una dieta alta en grasas35. Tian et al. observaron que Akkermansia se correlaciona con los ácidos grasos fecales de cadena corta y varias PC séricas36. Además, al menos en modelos animales obesos, Akkermansia parece tener un papel regulador en el metabolismo de los lípidos. Anteriormente se ha demostrado que el género aumenta la eliminación de quilomicrones ricos en triglicéridos37, lo que podría explicar en parte la disminución observada en los lípidos contenidos en VLDL. Los aumentos en las PC séricas podrían proporcionar sustratos para la microbiota intestinal. Para respaldar esta suposición, encontramos que las vías metabólicas de glicerofosfolípidos y éter-lípidos se alteraron en muestras fecales y que la abundancia fecal de glicerofosfocolina aumentó durante el programa. Las lisoPC que cambiaron más durante la intervención se asociaron inversamente con las vías metabólicas de coenzimas, carbohidratos y lípidos en el metagenoma intestinal. Es probable que las VLDL grandes sean lipoproteínas que responden al ejercicio38,39,40,41, pero aún está por determinar si el microbioma intestinal desempeña un papel en las respuestas.

En relación con el metabolismo de los lípidos, también encontramos que los niveles séricos de taurina aumentan durante el programa de ejercicio de forma correlativa con los PC séricos. Taurina asociada con vías metabólicas microbianas de lípidos, carbohidratos y coenzimas. También encontramos las vías metabólicas de taurina e hipotaurina enriquecidas en las muestras fecales. La taurina es un ácido aminosulfónico no proteógeno que se obtiene principalmente de fuentes dietéticas, pero también se sintetiza en pequeñas cantidades a partir de metionina y cisteína42. La taurina tiene varias funciones en el cuerpo: actúa como antioxidante y regula el metabolismo energético en el músculo esquelético al inhibir la glucólisis y promover la absorción de ácidos grasos para la beta oxidación en las mitocondrias42. En la biosíntesis de ácidos biliares, las células del hígado conjugan la taurina con los ácidos biliares primarios y se excretan en el intestino delgado. Las sales biliares resultantes pueden ser metabolizadas por el microbioma del intestino grueso en ácidos biliares primarios y secundarios no conjugados43, 44. En ausencia de cambios dietéticos significativos durante nuestro estudio18, el aumento en los niveles séricos de taurina podría deberse a una mejor absorción debido a la acción de la microbiota intestinal. Teniendo en cuenta los numerosos efectos beneficiosos del mantenimiento de los niveles de taurina42, 45, resulta interesante saber si el ejercicio puede inducir tales cambios.

La adenosina y la inosina son intermediarios en la degradación de purinas y nucleósidos de purina a ácido úrico. En condiciones en las que la hidrólisis del ATP supera la tasa de refosforilación del ADP, como durante el ejercicio intenso o la hipoxia, esta degradación se regula positivamente46. Los productos de degradación, como los nucleósidos y bases de purina, pueden perderse del músculo debido al transporte y/o difusión a través de las membranas celulares. Las bases purínicas hipoxantina y xantina se oxidan aún más en ácido úrico, el producto final del metabolismo de las purinas, o se recuperan mediante la acción de la hipoxantina fosforibiltransferasa47. Encontramos que las concentraciones de inosina fecal aumentan y la adenosina sérica disminuye durante el período de ejercicio, junto con una disminución covariable, no significativa, de la xantina sérica. Esto podría indicar un cambio hacia la degradación del nucleótido de adenosina, en lugar de su recuperación, provocado por una mayor actividad física.

Finalmente, la cafeína sérica aumentó durante el control y posteriormente disminuyó durante el período de ejercicio. También observamos cambios inversos en la metilxantina fecal y un enriquecimiento relacionado en la vía del metabolismo de la cafeína sin cambios en la ingesta de cafeína de los participantes durante el estudio. Los metabolitos derivados del café, como la cafeína y las xantinas, probablemente estén ubicuos en las poblaciones finlandesas, que son los principales consumidores de café per cápita48 y, por lo tanto, podrían ser marcadores sensibles de cambios en el comportamiento de salud. Para respaldar esto, utilizando el mismo método metabolómico, recientemente identificamos que la cafeína sérica y su principal metabolito, la paraxantina, son marcadores potenciales del contenido de grasa en el hígado20. En particular, la prolina betaína, que encontramos que varía en las heces, también se ha identificado como un marcador del café49. Dado que la degradación de la cafeína depende de la actividad de las enzimas hepáticas, particularmente de la familia del citocromo P4050, es posible que una función hepática mejorada en respuesta al ejercicio51 esté detrás de las alteraciones. Además, dado que la cafeína es un antagonista importante de los receptores de adenosina y podría competir con la adenosina por la unión al receptor52, es de interés si los niveles séricos de cafeína afectan el flujo de purinas a la circulación.

Este estudio no está exento de limitaciones. El tamaño de la muestra es bastante limitado para los análisis ómicos, lo que puede limitar la aplicabilidad de los hallazgos. En particular para la metabolómica fecal, el tamaño de nuestra muestra no tuvo suficiente poder para confirmar efectos pequeños a moderados porque las concentraciones de compuestos en las heces son altamente fluctuantes y dependen de varios factores incontrolables, como el contenido y el almacenamiento de agua de la muestra. Esto nos llevó a centrarnos principalmente en la prevalencia y las asociaciones con otras variables. Una fortaleza es que analizamos los componentes de la dieta de manera integral y no informamos cambios en los macronutrientes de la dieta como se describe en la publicación anterior18. La población de este estudio se limitó a mujeres adultas del norte de Europa con sobrepeso. Esta homogeneidad es beneficiosa para los estudios sobre el microbioma y el metaboloma fecal, que dependen en gran medida de la ubicación geográfica y los patrones dietéticos, aunque cualquier aplicación de los resultados a poblaciones más diversas debe realizarse con cuidado. El diseño del estudio no se adhirió a un ensayo controlado típico donde un grupo de control está formado por individuos separados. En cambio, implementamos un diseño cuasiexperimental en el que se capturaron dos momentos previos a la intervención. Este diseño suele ser preferible en estudios microbianos de series temporales debido a la naturaleza altamente individualizada del microbioma intestinal53. Con la metabolómica, aunque a menudo se prefiere un diseño controlado aleatorio, este diseño cuasiexperimental nos permite observar mejor el efecto de la regresión hacia la media54. De hecho, en el análisis univariado encontramos que algunos de los metabolitos, en particular los metabolitos relacionados con la cafeína, los ácidos grasos, el TML y los gamma-aminoácidos fecales, fluctúan con el tiempo independientemente de si se estaba realizando ejercicio programado.

Las mujeres previamente sedentarias con sobrepeso que se sometieron a seis semanas de entrenamiento de resistencia mejoraron su condición cardiorrespiratoria y tuvieron cambios en su metaboloma sérico que no ocurrieron durante un período de control anterior. En respuesta al ejercicio, la adenosina y la cafeína disminuyeron en el suero, lo que sugiere aumentos en la degradación de los nucleótidos de purina en el músculo esquelético y en el metabolismo de la cafeína en el hígado. En particular, la taurina sérica y las PC, en particular los restos lisos (Tabla 1), y la glicerofosfocolina fecal (Tabla 2) mostraron un aumento en respuesta al ejercicio aeróbico. Esto coincidió con un aumento de Akkermansia, un género de bacterias esenciales para la función intestinal34, y una disminución de los fosfolípidos y el colesterol en las partículas de L-VLDL. En ausencia de cambios en los macronutrientes de la dieta o cambios importantes en el metabolismo sistémico, sospechamos un aumento inducido por el ejercicio en la degradación de las PC en las lipoproteínas y un componente microbiano intestinal involucrado en el proceso. Esto proporciona posibles nuevos conocimientos sobre formas de inducir cambios beneficiosos en la microbiota intestinal y justifica una mayor investigación mecanicista sobre el metabolismo de los fosfolípidos y los microbios intestinales que responden al ejercicio, como A. muciniphila.

La selección de los participantes se ha descrito en detalle anteriormente18. Los participantes fueron reclutados a través de anuncios en las redes sociales y en un periódico local con una circulación de aproximadamente 70.000 ejemplares. Los criterios de inclusión fueron sedentarismo e índice de masa corporal (IMC) > 27,5 kg/m2. Los criterios de exclusión fueron tratamiento con antibióticos dentro de los 2 meses, trastornos inflamatorios gastrointestinales importantes, trastornos alimentarios importantes, diabetes mellitus tipo 1 o 2 diagnosticada, enfermedades cardiovasculares distintas de la hipertensión, hipotiroidismo u otras enfermedades endocrinas que puedan afectar el entrenamiento o los resultados del estudio, y enfermedades musculoesqueléticas que podría impedir la capacidad de realizar entrenamiento y pruebas. Inicialmente se inscribieron veinte participantes femeninas en el estudio y 17 completaron el programa de ejercicios y el muestreo (Tabla 3). El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del Distrito de Atención Médica de Finlandia Central (KSSHP) (documento KSSHP número 2U/2015). Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de todos los participantes del estudio antes del estudio.

El diseño del estudio, la recolección de muestras y las mediciones de variables funcionales se han descrito en detalle anteriormente18. El estudio consistió en un período de control de seis semanas y un período posterior de ejercicio de seis semanas (Fig. 1). Se pidió a los participantes que mantuvieran una actividad física habitual y hábitos alimentarios individuales durante todo el estudio. Se realizaron tres sesiones de entrenamiento semanalmente. Durante las semanas 1 y 2, se realizaron 40 minutos de ciclismo en estado estacionario de baja intensidad. Durante las semanas 3-4, la duración de la sesión de ejercicio fue de 50 min. Cada dos sesiones de entrenamiento consistieron en tres intervalos de 10 minutos de ciclismo de intensidad moderada, y el resto de la sesión de entrenamiento se realizó a baja intensidad. Cada dos sesiones de entrenamiento incluyeron sólo ciclismo de baja intensidad. Durante las semanas 5 a 6, la duración de las sesiones de entrenamiento fue de 60 min y consistieron en cuatro intervalos de 10 min de ciclismo de intensidad moderada y el resto de la sesión de entrenamiento se realizó a baja intensidad. La intensidad del entrenamiento se verificó mediante la frecuencia cardíaca, la tasa de esfuerzo percibido y las medidas de lactato en sangre al comienzo del período de ejercicio.

Al inicio (pre), punto medio (post1) y punto final (post2) del estudio, se recogieron muestras fecales y de suero de los participantes y se evaluó la dieta mediante un cuestionario. Se aconsejó a los participantes que mantuvieran su dieta habitual ad libitum. La ingesta de energía total y de nutrientes que producen energía se analizó a partir de registros alimentarios autoinformados de 3 días (2 días laborables y 1 día de fin de semana) utilizando el software Micro-Nutrica. Los registros de alimentos contenían la hora de comer y los tipos y cantidades de alimentos y bebidas. Las ingestas diarias promedio se calcularon a partir de los tres días y se utilizaron en los análisis. En estos momentos se midieron la aptitud cardiorrespiratoria, la composición corporal, la fuerza isométrica máxima y el grosor del músculo vasto lateral. Se recolectó una muestra fecal adicional en el punto medio del período de ejercicio para el análisis metabolómico no dirigido (ver más abajo).

La recolección y manipulación de muestras de suero y heces se realizó como se informó anteriormente18. Brevemente, se recolectaron muestras de sangre después de un ayuno nocturno, al menos 72 h después de la última sesión de ejercicio. El suero se separó mediante centrifugación a 3000 xg durante 10 minutos y se almacenó a -80 °C hasta el análisis. Los participantes recogieron las muestras fecales en casa, al menos 72 h después de la última sesión de ejercicio. Las muestras se congelaron inmediatamente en congeladores domésticos después de su recolección, se llevaron al laboratorio congeladas y se almacenaron a -80 °C hasta su procesamiento.

Para la extracción de metabolitos séricos, las muestras se descongelaron en hielo y se dispensó una alícuota de 100 μl de plasma en una placa de filtro de 96 pocillos (Captiva ND, 0,2 μm PP, Agilent Technologies) que contenía 400 μl de acetonitrilo helado. Las muestras se mezclaron para precipitar completamente las proteínas plasmáticas y luego se centrifugaron a 700 xg durante 5 minutos a 4 °C y los sobrenadantes se recogieron en una placa de almacenamiento de 96 pocillos y se almacenaron refrigerados. Para la extracción de metabolitos fecales, las muestras descongeladas se suspendieron en solución salina tamponada con fosfato en una proporción de 1:5 (p:v) y se agitaron durante 10 minutos. Se mezcló una alícuota de 100 μl de suspensión fecal con 500 μl de metanol helado en una placa de filtro de 96 pocillos (Captiva ND, 0,2 μm PP, Agilent Technologies). La placa se centrifugó a 700 xg durante 5 minutos a 4 °C y los sobrenadantes se recogieron en una placa de almacenamiento de 96 pocillos y se almacenaron refrigerados.

El perfil metabólico no dirigido se realizó en el centro de metabolómica LC-MS (Biocenter Kuopio, Universidad del Este de Finlandia, Finlandia) como antes55. El análisis se llevó a cabo mediante cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (sistema Vanquish Flex UHPLC, Thermo Scientific, Bremen, Alemania) acoplada en línea a una espectrometría de masas de alta resolución (Q Exactive Focus, Thermo Scientific). Todas las muestras se analizaron mediante técnicas de cromatografía de interacción hidrofílica (HILIC) y de fase reversa (RP). Los datos se adquirieron en polaridades de ionización por electropulverización (ESI) tanto positiva como negativa. Los espectros de iones de producto dependientes de los datos (datos MS2) se adquirieron de muestras de control de calidad (QC) agrupadas al principio y al final del análisis para cada modo. Se inyectaron muestras de control de calidad al comienzo del análisis y después de cada 12 muestras. La detección y alineación de picos se realizó en MS-DIAL55 (versión 4.9)56. La corrección de la deriva, la normalización de las muestras de control de calidad y la agrupación de características moleculares se realizaron utilizando el paquete Notame56 (versión 0.0.10) en R (versión 4.1)57. Las características se marcaron por baja detección (prevalencia <80% en muestras de control de calidad) y, posteriormente, por baja calidad utilizando los valores de corte predeterminados para el coeficiente de variación dentro de las muestras de control de calidad y la relación D58 entre el control de calidad y las muestras biológicas. Las funciones marcadas se eliminaron antes de la agrupación. Se utilizó la distancia euclidiana entre las muestras de control de calidad para confirmar la calidad del experimento y se utilizó el análisis de componentes principales (PCA) para comprobar si hay valores atípicos y grupos (Figura complementaria S3). Los compuestos se identificaron comparando los espectros de masas y los tiempos de retención con una biblioteca de espectros de masas interna59. En segundo lugar, los espectros se compararon con referencias disponibles públicamente y los espectros se generaron in-silico utilizando MS-FINDER (versión 3.5). Los detalles de los metabolitos identificados se enumeran en los suplementos (Tablas complementarias S1 y S2).

Los métodos para analizar las subclases de lípidos séricos y la actividad de VAP-1 (evaluada por la actividad de SSAO) se describieron en detalle anteriormente18. Para el microbioma intestinal, se extrajo el ADN bacteriano total utilizando el kit de heces GXT y la máquina semiautomática GenoXtract (Hain Lifescience, Nehren, Alemania), acompañada de un batido de cuentas. En la secuenciación del amplicón del gen 16S rRNA, se amplificó la región V4 del gen bacteriano 16S rRNA. Luego, las bibliotecas de genes de ARNr 16S se secuenciaron con lecturas de extremos emparejados de 2 × 250 pb en el sistema Illumina MiSeq (Illumina, Inc. San Diego, CA-EE. UU.) utilizando el kit de reactivos MiSeq v3 (Illumina, Inc.). Con respecto a los datos taxonómicos, todos los análisis se realizaron con QIIME160 (versión 1.9) de la tabla OTU submuestreada aleatoriamente con un nivel de rarefacción que coincidía con la muestra con el recuento total de OTU más bajo.

Para los metagenomas, las bibliotecas de ADN se generaron siguiendo el protocolo Nextera XT Illumina (#FC-131-1024, Illumina, San Diego, CA, EE. UU.) y 0,2 ng/μl de ADNg purificado. El paso de multiplexación se realizó utilizando el kit de índice Nextera XT (#FC-131-1096). Las bibliotecas se secuenciaron utilizando un experimento de extremo emparejado de 2 × 300 pb (#MiSeq Reagent kit v3 #MS-102-3001). Las lecturas que contenían fragmentos de genes ribosomales se pasaron al análisis taxonómico y la anotación taxonómica se realizó con SILVA Incremental Aligner (SINA) v1.2.10 usando SILVA Release 123.1. El resto de las lecturas se utilizaron para marcos de lectura abiertos (ORF). La base de datos de Clústeres de Grupos Ortólogos (COG) se utilizó para identificar los genes predichos y su abundancia relativa. La base de datos de los COG contenía 4631 proteínas ortólogas basadas en la anotación de 711 genomas microbianos que representan la diversidad de bacterias y arqueas. Todas las proteínas predichas de las muestras fecales se mapearon en la base de datos de COG mediante búsquedas BLASTP utilizando un límite de 10-10 y la selección del mejor impacto de explosión. La anotación funcional de todos los ORF se realizó en dos pasos: (1) una búsqueda BLASTP utilizando un valor de corte e de 10-10 para filtrar coincidencias aleatorias y (2) selección de solo una secuencia coincidente basada en la mejor explosión. golpe para evitar la referencia cruzada entre genes.

Realizamos un análisis multivariado de los metabolitos utilizando MetaboAnalyst (versión 5). Brevemente, calculamos los cambios de veces para cada metabolito durante el período de control o de ejercicio y aplicamos la transformación logarítmica y el escalado automático a los valores de cambio de veces. Aplicamos OPLS-DA para verificar las diferencias entre los períodos de control y de ejercicio. Utilizamos el gráfico S y el gráfico VIP para identificar los metabolitos con la mayor contribución a las diferencias. Después de una inspección visual del gráfico S y los valores de VIP relacionados, seleccionamos metabolitos de interés en función de los valores de p (corr) [1] y VIP. Evaluamos la solidez y la calidad del modelo mediante pruebas de permutación (100 permutaciones) y validación cruzada (R2Y y Q2). Posteriormente, los cambios de pliegue se sometieron a un análisis de enriquecimiento en MetaboAnalyst para evaluar aberraciones en las rutas metabólicas o firmas de enfermedades de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG)61.

Realizamos análisis univariados y de asociación utilizando R (versión 4.1). Se aplicó una transformación logarítmica y se utilizaron análisis univariados de los metabolitos seleccionados para detectar cambios significativos. Para los metabolitos séricos, primero, la distribución y homogeneidad de los datos se probaron mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Dependiendo de la distribución, se utilizó ANOVA de medidas repetidas unidireccionales o la prueba de Friedman para probar diferencias significativas entre los puntos temporales y los valores p se corrigieron (valores q) para pruebas múltiples utilizando la tasa de descubrimiento falso de Benjamini-Hochberg. (FDR). Se realizaron pruebas post hoc, ya sea prueba t o Wilcoxon, en metabolitos significativos (valor q ANOVA/Friedman < 0,1) con correcciones para comparaciones múltiples utilizando el método de Holm. Para los metabolitos fecales, para mitigar las muestras faltantes en los puntos temporales post1 y post2, se utilizó un modelo lineal mixto (paquete lme4, versión 1.1) en lugar de ANOVA. Para cada metabolito como variable dependiente, el modelo se ajustó con un punto temporal como efecto fijo y el participante como efecto aleatorio. Se realizó una prueba post hoc de medias marginales estimadas para comparaciones por pares (paquete emmeans, versión 1.8) para cada modelo lineal con valor de p <0,1. Debido a la baja potencia de los datos fecales, no se utilizaron múltiples correcciones de prueba.

Para explorar las asociaciones con los metabolomas, el microbioma intestinal y los efectos fisiológicos del programa de ejercicio, combinamos las muestras de los puntos temporales post1 y post2 y ejecutamos correlaciones de Spearman entre los metabolitos, taxones microbianos significativamente modificados (Verrucomicrobiota y Pseudomonadota), vías metabólicas microbianas. y variables funcionales. Antes del análisis, las abundancias de metabolitos se transformaron logarítmicamente. Los recuentos de secuencias bacterianas se filtraron para taxones de baja prevalencia (<10%) y se transformaron utilizando la relación logarítmica central. Todos los valores p se ajustaron utilizando la tasa de descubrimiento falso y se construyó un gráfico de red utilizando las variables como nodos y las correlaciones significativas (Spearman p fdr <0,1a) como bordes. Luego ejecutamos el algoritmo de Girvan-Newman en el gráfico conservando solo los bordes con la centralidad de intermediación más alta usando Python 3 y el paquete NetworkX (versión 2.6). Luego visualizamos la red usando Cytoscape 3 (versión 3.9). Además, también utilizamos biclustering (Python 3, paquete Scikit learn 1.1), como se documentó anteriormente21, en las correlaciones de Spearman entre metabolitos y funciones metabólicas microbianas para buscar grupos biológicamente relevantes.

Realizamos un análisis de potencia post hoc para datos multivariados utilizando Metaboanalyst. Suponiendo una tasa de descubrimiento falso (FDR) de 0,2 y un tamaño del efecto medio estimado a partir de todos los metabolitos retenidos después del filtrado por OPLS-DA, estimamos poderes estadísticos de al menos 80 % y 20 % para comparaciones pareadas de metabolitos séricos y fecales, respectivamente. .

El acceso a los datos está restringido debido a la protección de la información personal (Reglamento general de protección de datos (GDPR) 2016/679 y Directiva 95/46/CE). Sin embargo, los conjuntos de datos utilizados en el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Agradecemos a la Dra. Eveliina Munukka y la Dra. Anniina Keskitalo (Universidad de Turku, Finlandia) y al Dr. Guiseppe d'Auria (FISABIO, España) por contribuir a los datos de microbiota intestinal de la publicación anterior que se utilizó en este estudio. También agradecemos a Risto Puurtinen, Mervi Matero, Hanne Tähti, Kaisa-Leena Tulla, Juha Pursiheimo, Nanne-Mari Vuorinen, Essi Ahokas y Heidi Isokäntä por la asistencia técnica durante el estudio. El centro de metabolómica LC-MS de la Facultad de Farmacia (UEF, Finlandia) cuenta con el apoyo de Biocenter Finland y Biocenter Kuopio.

Este estudio fue financiado por dos subvenciones diferentes de la Fundación Juho Vainio y de la Academia de Finlandia (SP, ID de subvención: 308042 y 349264). El estudio también contó con el apoyo de la financiación de la Academia de Finlandia Profi5 (#301824) (Actividad física y salud durante la vida humana 2; PACTS2) para la Universidad de Jyväskylä.

Facultad de Ciencias del Deporte y la Salud, Universidad de Jyväskylä, Jyväskylä, Finlandia

Jukka E. Hintikka, Juha P. Ahtiainen y Satu Pekkala

Departamento de Ciencias Biológicas y Ambientales, Centro de Nanociencia, Universidad de Jyväskylä, Jyväskylä, Finlandia

Perm Perm

Departamento de Química, Centro de Nanociencia, Universidad de Jyväskylä, Jyväskylä, Finlandia

Perm Perm

Instituto de Biotecnología, Instituto de Ciencias de la Vida de Helsinki, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Perm Perm

MediCity e InFLAMES Flagship, Universidad de Turku, Turku, Finlandia

Sirpa Jalkanen

Instituto de Biomedicina, Universidad de Turku, Turku, Finlandia

Sirpa Jalkanen

Facultad de Ciencias de la Salud, Facultad de Farmacia, Universidad del Este de Finlandia, Kuopio, Finlandia

Marko Lehtonen

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JH realizó el análisis de datos y preparó el manuscrito principal. JA y SP diseñaron el estudio. ML adquirió y validó los datos metabolómicos. JA adquirió y validó los datos del ejercicio. SJ realizó análisis de laboratorio y brindó experiencia sobre VAP-1. SP adquirió la financiación. SP y PP supervisaron la preparación del manuscrito y brindaron asesoramiento científico. Todos los autores contribuyeron a la revisión y edición del manuscrito. Todos los autores han leído y aprobado la versión final.

Correspondencia a Jukka E. Hintikka.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Hintikka, JE, Ahtiainen, JP, Permi, P. et al. Entrenamiento con ejercicios aeróbicos y cambios metabólicos asociados al microbioma intestinal en mujeres con sobrepeso: un estudio multiómico. Informe científico 13, 11228 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38357-6

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Recibido: 06 de abril de 2023

Aceptado: 06 de julio de 2023

Publicado: 11 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38357-6

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